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阿司匹林与癌症
天津中医药大学第一附属医院 2018-02-09 16:05

  来源:丁香园 作者:shumufeng

  大名鼎鼎的阿司匹林已经上市一个多世纪,最近它凭借Rothwel等人的系列研究又高调回到人们的视线中:1970年代以来的心血管试验的随访报道。这些研究数据透露了阿司匹林在减少癌症死亡率方面的惊人效果。近来一篇报道分析了51项短期试验中发生率及死亡率数据,显示虽然阿司匹林并没能实质性地减少5年死亡率,但与随机治疗研究相比,阿司匹林减少癌症5-10年死亡率31%的数据,却使之一鸣惊人。

  受这些惊人发现的鼓舞,Jacobs等人在本期JNCI杂志上报道了有关阿司匹林使用与癌症死亡率之间的美国癌症学会(ACS)大型队列研究。研究人员采纳了数次阿司匹林使用评估的优点,试图找到每日不间断使用阿司匹林超过5年时间与其后癌症死亡率之间的联系。不幸的是,使用传统的分析方法,他们仅发现癌症死亡率下降了8%—16%。此项试验的对照显示,每天使用阿司匹林不超过5年的患者与超过5年的患者的结果是相似的。

  与ACS队列研究类似的观察性研究表明惨痛的现实中使用阿司匹林与癌症死亡率之间存在着关联。是这一试验导致了我们过于乐观的估计,还是Jacobs等人的报道存在误差?答案是重要的,它无疑会影响到重要的临床决策:是否推荐阿司匹林用于癌症一级预防?

  一项ACS队列研究的早期分析评估了使用阿司匹林与癌症发生率之间的联系。一如Jacobs等人的报道,荟萃分析显示出它们之间仅有中度关联而非相当程度的关联,尽管与报道中的死亡率相比,这些差异逊色得多。关于癌症发生率的ACS分析—就像是试验中的荟萃分析,

  但不像ACS死亡率分析—仅能在长期服用阿司匹林及长期随访中观察到癌症风险的减少。其他两项规模相当的队列研究也对服用阿司匹林和癌症死亡率之间的关联进行了报道,与Jacobs等人的报道相比,这两项关于长期服用阿司匹林的研究暗示ACS评估得出的结果可能太保守。

  许多因素的存在不能解释短期试验荟萃分析与ACS死亡率研究之间的差异。两篇报道中均显示年龄和性别与阿司匹林对癌症死亡率的影响无关。一级预防研究在临床试验分析中占据优势地位,但ACS队列研究中的发现与合并或不合并心血管疾病的受试者中的相似。两项分析中均未见重要的阿司匹林剂量效应。死亡原因的差异不可能解释研究中的发现。Rothwell等人令人信服地讨论疾病谱系的不同偏差也不可以成为合理的解释,他们的许多疑问也同样出现在Rothwell等人的研究中。

  众所周知,ACS观察性研究得到的数据与随机试验数据有着根本性的差异。试验的意向治疗分析着眼于研究要素而忽略了顺应性:停止使用阿司匹林的受试者(或者安慰剂组受试者私自使用阿司匹林)仍被保留在原组进行分析,尽管他们已经改变了使用习惯(或者成为安慰剂组的新使用者)。因试验进行中放弃治疗的概率较高,导致试验分析与实际阿司匹林实际使用状况存在较大偏差。反之,在所有的观察性研究中,ACS研究人员只需简单地记录下受试者是否使用阿司匹林即可。这具有重要意义,因为大多数观察性分析(包括ACS研究)显示曾经一度使用而后又中断阿司匹林治疗的受试者,其癌症死亡率或发生率几乎没有改观。ACS与试验分析的差异是如何出现的,目前科学家仍不甚了了:究竟是持续进行还是试验基准时间后即被中止?尽管如此,ACS分析仍不可避免或多或少地受到使用者中断事件的影响,但仍可期待它能够得出更有说服力的数据。

  试验与ACS研究分析均得不出精确的阿司匹林实际使用时间。任何研究中的受试者均可能在研究基线设定之前服用阿司匹林;然而,清楚的是,ACS队列中长期每天服用阿司匹林组的受试者的信息是真实的。关于使用时间的比较无疑困难重重。然而,一级预防试验占据了试验数据的优势,而这些试验大多开展于1980年代至1990年代的欧洲,而这一时代与美国近年相比,阿司匹林的心脏保护机能还未被人熟知。有可能发生这样的情况,ACS研究中阿司匹林使用者服用时间比试验中统计中的时间还要长。因此,ACS队列中阿司匹林效应偏低不应归结为使用时间过短。

  ACS分析的细节为阐释其与阿司匹林试验中的差异提供了线索。ACS“更新版”分析数据显示的阿司匹林效应强于基线分析,这完全源于2004年至2008年的数据,这一时间的试验显示服用阿司匹林可显著性减少胃肠道癌并可统计学边缘显著性减少其他恶性肿瘤的死亡率。亚组分析中,只有当2004年1月1日后被诊断为恶性肿瘤的的癌症死亡病例才被纳入:仅包括诊断后5年内致死的癌症患者。这与试验分析结果相似,将已诊断为癌症的患者排除,直接导致了短期癌症死亡率分析中得出癌症死亡率仅有3%的结果。这样,ACS研究和试验分析中包含的此类终点可以解释两种报告结论之间的某些分歧。

  试验研究结果与Jacobs等人报道结果之间的显著差异还包括是否纳入吸烟者。虽然在试验研究中,吸烟因素并不能影响阿司匹林带来的死亡率受益,但在ACS分析研究中,吸烟却是一个重要的影响因素:对于习惯或有吸烟经历的受试者而言,服用阿司匹林与癌症死亡率之间无关,但死亡率却在不吸烟人群中有实质性的下降。综上所述,没有证据显示肺癌死亡率下降与使用阿司匹林之间的关系。其他两项关于阿司匹林和癌症死亡率的队列研究没有在现行吸烟者人群中发现阿司匹林的死亡率受益现象。吸烟可能会抑制阿司匹林对心脏的保护效应,这是否会影响到对癌症的化学预防效应尚不清楚。观察性研究数据(而非试验性数据)显示存在这种可能。

  虽然阿司匹林持续使用时间不能对ACS和试验分析结果之间的偏差做出令人信服的解释,但它仍是不容忽视的重要一点。ACS研究突出了阿司匹林持续使用时间不会影响癌症死亡率的观点。然而,一项有关阿司匹林-死亡率的大型队列研究并不支持这一论点。有其他文献报道仅有持续服用阿司匹林超过10年以上者人群中才有阿司匹林与癌症死亡率之间的实质性关系;对于乳腺癌和肺癌死亡率,或许需要更长的服用时间才能看到二者之间的联系。尽管很多ACS研究对二者之间的关系持怀疑态度,但仍有许多研究以及试验分析认为,持续不间断服用对于阿司匹林降低癌症死亡率是关键性的。有关癌症发生率的随机化研究和观察性研究则殊途同归,达成一致见解,如,阿司匹林可降低风险,服用药物的持续时间等等。

  至于持续服用多长时间才能影响到癌症死亡率,目前仍无确切答案。这恐怕要视病例死亡率的下降程度,癌症发生率的下降程度以及不变的病例死亡数而言。对于结肠直肠癌,研究显示诊断前服用阿司匹林会减少癌症发生率,但诊断后服用不会影响到最终的死亡率,然而,对于之前未服用阿司匹林的患者而言,诊断后服用却能减少病例死亡数。阿司匹林的总服用时间对于前者是关键的,而对于后者则没有那么重要。显而易见,我们还需要关于这个课题的更深入的研究,特别是有关随机佐剂治疗试验。

  癌症死亡率及发生率随阿司匹林服用时间的变化可能并不仅仅受这一因素影响,而是受到多方面的干扰。在试验分析中,对癌症发生率降低作用最明显的发生于胃肠道肿瘤中。既往观察性研究显示阿司匹林对luminal胃肠道肿瘤的预防作用最为明显,这一点也得到了ACS研究的证实。

  总之,以设计精巧著称的ASC研究,是作为阿司匹林与癌症死亡率其他研究数据的回应出现的,而非对其证实性的反响。目前还缺乏关于ACS数据与其它试验性和观察性研究数据之间差异的合理解释。尽管如此,阿司匹林使用与癌症之间的宏伟蓝图仍具有积极的正面意义。毫无疑问,阿司匹林显著减少了luminal胃肠道肿瘤的发生率和死亡率,也许同样影响到了其他类型的肿瘤。这是个令人兴奋的消息:简单地服用一粒药片即可预防癌症的发生率和死亡率。然而,阿司匹林是有效的并不意味着它是必需的。阿司匹林是一种实实在在的药物,有着确切的毒性。与其他预防性介入一样,我们必需对其受益与毒性做出评估,特别是当受益姗姗来迟而毒性风险却如影随形的时候。对于阿司匹林药效的评估,ACS数据为我们打开了一扇独特的窗口,有助于我们做好药物受益-风险平衡的评估。

 
 
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